Một nhóm các nhà khoa học thu thập DNA của Pokemon toàn năng MEW để tạo ra một giống mới có sức mạnh vượt trội. Họ thành công trong việc tạo ra thế hệ Mewtwo đầu tiên, một Pokemon biết suy nghĩ và có khả năng khủng khiếp.
Sau khi tiêu diệt toàn bộ những người đã tạo ra mình, Mewtwo điên cuồng lao vào cuộc chiến thách đấu những Pokemon và người huấn luyện mạnh nhất trên thế giới. Chưa thỏa mãn, nó còn có ý định hủy diệt cả thế giới. Liệu Ash và những người bạn đồng hành có đủ sức ngăn chặn thảm họa này?
